Modèle in silico

Biologie intégrative des lésions d’ischémie-reperfusion: modélisation par agents de l’oxygénation corticale

Dr Patrick Hannaert

Vivien Aubert

En transplantation rénale, les lésions d’ischémie-reperfusion (IR) sont potentialisées par la « préhypoxie » native de l’organe. Les principaux composants des lésions IR sont : (i) une réponse inflammatoire, qui altère d’emblée le tissu, et qui peut se résoudre en réparation tissulaire, ou non dans les cas les plus drastiques, menant ainsi (ii) à la fibrose tissulaire (et perte de structures parenchymateuses).

Ces événements sont associés à des marqueurs histologiques (ex. infiltration de cellules immunitaires), biochimiques (ex. stress oxydatif), géniques (ex. HIF) de mieux en mieux caractérisés, voire corrélés à la fonction. Néanmoins, le nombre d’acteurs et la complexité de leurs interactions laissent le champ à court d’une représentation intégrative et rigoureuse.

Adossée aux données biologiques, la modélisation mathématique permet d’intégrer ces connaissances dans une construction dynamique et quantitative, et de proposer à terme une aide rationnelle à la réflexion et à la prédiction. C’est pourquoi nous entreprenons au laboratoire le développement d’un modèle cellulaire-tissulaire de la réponse rénale à l’IR, ciblant à moyen terme l’inflammation et la fibrose rénales. Ici, nous présentons un modèle exploratoire multi-agents de l’oxygénation du cortex, les résultats de faisabilité et une validation semi-quantitative chez le Rat (Figure 1).

Figure 1: Interface NetLogo du modèle

Modélisation

  • Outils de modélisation

Nous utilisons NetLogo(R), un environnement validé, programmable de modélisation et de simulation multi-agents (ccl.northwestern.edu).

Principe : Les agents sont des objets informatiques, autonomes, en interaction dynamique, caractérisés par des variables et par des interactions leur permettant de modifier les variables et d’interagir avec les autres agents, y compris l’environnement.

A chaque pas, le programme parcourt aléatoirement les agents et modifie leur état selon leurs propriétés spécifiques => ainsi le système évolue-t-il de façon dynamique en fonction des agents ET de leurs interactions?

  • Modèle tissulaire cortical

Le modèle consiste en une portion corticale superficielle (320x300x30µ3 = 2,88 nL), constituée de 960 patches (10×10µ2), incluant 22 sections de tubule (60µ ; 20µ Ø luminal) et de 44-88 capillaires péritubulaires (CPT ; 8 µ Ø lum.), ainsi qu’un interstitium (10% v/v). Les sections tubulaires proximales et distales ne sont pas distinguées.
Dans cette version ciblant spécifiquement la distribution d’O2 (perfusion, diffusion, consommation), les cellules sont représentées par des patches, associées à plusieurs variables (PO2,…) (Figure 2).

Figure 2: Le modèle (ici 3 CPT/tubule) a été développé avec la volonté de présenter un affichage  « proche » d'une coupe histologique

  • Simulations
  • diffusion d’O2: effectuée avec la primitive diffuse de NetLogo. La perfusion capillaire (et le débit tubulaire) sont simulés par le renouvellement (répété et variable selon le débit Dc) de leur variable qO2 (quantité d’O2/ patch)
  • flux tubulaire proximal (Dt) de base est fixée à 30 nl/min
  • flux sanguin post-glomérulaire à 120 nl/min. La consommation tissulaire d’O2 (Ro) de base est fixée à 2,67 mM/min.

Dans nos analyses, l’entrée du modèle est PO2 capillaire (PO2 de l’artériole efférente, 0-100mmHg) et la sortie est tPO2 (pression tissulaire moyenne d’O2).

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