Résumé de thèse Thomas Pelé

Rôle du système protéine S/récepteurs Mertk dans l’extension des lésions d’ischémie reperfusion et la régénération rénale chez le rat : application à la thérapie cellulaire.

L’ischémie reperfusion est une séquence rencontrée dans de nombreuses pathologies ou interventions chirurgicales dont la chirurgie réparatrice de l’aorte et la transplantation rénale. Elle est responsable de dysfonctions à long terme des organes. L’ischémie d’un organe correspond à la phase où l’organe est isolé de la circulation sanguine et subit un défaut d’apport en nutriment et en oxygène. La reperfusion se traduit par une reprise de la circulation sanguine en lien avec le retour de l’apport en nutriment et de l’oxygène. Néanmoins, l’apport soudain d’oxygène provoque un stress oxydant important dans la cellule pouvant aller jusqu’à la mort de cette dernière. Les débris cellulaires se propagent et engendrent des lésions sur l’organe en question. Des études préliminaires ont montré que la protéine S, connue pour être un facteur anticoagulant, peut se lier aux récepteurs Mertk (famille des tyrosines kinases), à la surface des cellules. Ce système est connu pour activer le nettoyage des organes à travers l’élimination des débris cellulaires. De plus, dans cette condition, l’angiogénèse qui se déclenche suite à l’hypoxie de l’organe, entraîne la formation de nouveaux capillaires sanguins qui peuvent être non fonctionnels. Là aussi, le système protéine S/Mer interviendrait dans ce mécanisme pour inhiber l’angiogénèse. Ainsi dans ce projet, nous voulons mettre en évidence le rôle protecteur de la protéine S et de son récepteur dans un modèle d’ischémie reperfusion rénale in vivo chez le rat. Pour mieux comprendre l’implication de ce système, nous utiliserons deux modèles de rat : un sera wild type et l’autre exprime le récepteur Mertk non fonctionnel. Ainsi, les objectifs seront, dans un premier temps, de vérifier les variabilités de l’expression de la protéine S et Mer dans les deux souches suite à une ischémie-reperfusion rénale. Le deuxième objectif de ce projet est de mesurer l’implication de la protéine S et de Mer dans la protection des lésions induite par une ischémie reperfusion rénale. Une ischémie rénale bilatérale de 60 minutes sera réalisée chez ces animaux associée à une reperfusion de 3 heures et 7 jours. La fonction rénale sera évaluée ainsi que les lésions du rein à 3h et 7 jours. Le sacrifice à 7 jours permettra de déterminer l’efficacité de ce système sur la reprise de la fonction rénale post-ischémie et le sacrifice à 3h permettra de préciser le côté mécanistique de la protéine S et Mer dans les premières heures de reperfusion caractérisé par la présence importante de débris cellulaire suite notamment à un stress oxydant.

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